Tra la fine degli anni '90 e i primi 2000, Sergio Sgrilli mette in scena alcuni spettacoli di cabaret, portandoli in molti teatri italiani. Ma il successo arriva quando diventa presenza fissa a Zelig, al quale partecipa fin dal 2000. Il presentatore Claudio Bisio lo soprannomina uomo del blues perché fa le sue entrate suonando un blues orecchiabile alla chitarra, per poi incentrare i suoi sketch su parodie musicali.

Nel 2002, con Paolo Migone è il protagonista di una serie di pubblicità televisive della birra Dreher.

È l'autore e l'interprete di Canto (lo faccio a Zelig), sigla di chiusura di Zelig nelle edizioni 2003, 2004 e 2005.

Grande amico di Marco Simoncelli e appassionato di moto, i genitori del motociclista prematuramente scomparso affidano a Sgrilli l'organizzazione e la regia di Buon compleanno Sic, evento tenutosi al 105 Stadium di Rimini il 20 gennaio 2012. Il 19 gennaio 2013, l'evento si ripete e anche questa volta Sgrilli ne è l'organizzatore e regista.

Nel marzo 2012 esce il primo disco di Sgrilli, Dieci Venti d'Amore, con cui aiuta l'Associazione Italiana Sindrome di Moebius, di cui è testimonial. I proventi del singolo Come va sono devoluti alla Marco Simoncelli Fondazione Onlus.

Nell'autunno 2015 fa parte della squadra di coach del programma Il boss dei comici in onda su LA7.

Spettacoli teatrali
La penultima generazione, regia di Sergio Sgrilli (1998)
Ma dove vivo, regia di Sergio Sgrilli
Degià vu, regia di Sergio Sgrilli
Tornare in pista, regia di Sergio Sgrilli
L'ultimo dei Freak, regia di Sergio Sgrilli (2002)
Una vita da Pelatters, di Sergio Sgrilli, G. Bozzo e C. Turati (2004-2005)
Dormo quanto un Vombato, di Sergio Sgrilli e R. Sarti (2005-2006)
Neuro. Tecniche di rianimazione collettiva, regia di Sergio Sgrilli (2006-2007)
Sgrillaus, regia di Sergio Sgrilli (2007-2008)
L'Ultimo dei Freak, regia di Sergio Sgrilli (2007-2012)
Pierino è il lupo!, regia di Sergio Sgrilli (2008)

Discografia
La bella forza con Luca Bonaffini (Teorema edizioni musicali,2006)
Dieci Venti d'Amore (2012)

Filmografia
Questo mondo è per te, regia di Francesco Falaschi (2011)
All'ultima spiaggia, regia di Gianluca Ansanelli (2012)

Programmi televisivi
Seven Show (Italia 7/Odeon TV, 1996)
Zelig (Italia 1, 2000-2002) (Canale 5, 2010, 2011)
Zelig Andalo (Italia 1, 2001)
Zelig for Iene (Italia 1, 2002)
Zelig Circus (Italia 1, 2003) (Canale 5, 2004-2006)
Zelig Off (Italia 1, 2003)
Zelig Natale a Campobasso (Italia 1, 2003)
Concerto del Primo Maggio (Rai 3, 2004-2005)
Notti mediterranee (Rai 2, 2006)
Capo Tunisia (Sky Sport, 2007)
Stiamo lavorando per noi (Rai 2, 2007)
The Singing Office (Sky Vivo, 2008)
Capo Tanzania (Italia 1, 2008)
L'Estate sta finendo (Rai 1, 2010)
Palco doppio palco e contropalcotto (Comedy Central, 2010)
Il boss dei comici (2015)